TROMBOFILIE 1- oznaczanie mutacji czynnika V (Leiden) i protrombiny

Badanie TROMBOFILIE-1 powinny wykonać: osoby po epizodach zakrzepowo-zatorowych (też w rodzinie), osoby planujące ciążę, lub po poronieniach, osoby przyjmujące antykoncepcję hormonalną lub hormonalna terapię zastępczą,  osoby poddawane intensywnemu treningowi fizycznemu, klienci klubów fitness oraz osoby chore i starsze.

Analiza genetyczna panelu TROMBOFILIE-1 (badanie mutacji Leiden w genie F5, oraz  20210G>A w genie F2) jest złotym środkiem w przypadku podejrzenia o występowanie nadkrzepliwości wrodzonej. Analiza ta jest wykonywana metodą sekwencjonowania. Wykonywanie tego badania jest elementem nowoczesnej diagnostyki trombofilii i umożliwia wyłonienie osób z grup ryzyka, a tym samym pozwala na zastosowanie profilaktyki lub terapii antykoagulacyjnej w okolicznościach mogących wyzwalać zakrzepicę – są to np.: zabiegi operacyjne, urazy, ciąża, czy długotrwałe unieruchomienie [1-8].

Informacje dla pacjenta o badaniu genetycznym wykrywającym wrodzone trombofilie

Genetyczne uwarunkowania nadkrzepliwości zwiększają ryzyko zakrzepicy przez całe życie, jednak ryzyko to rośnie z wiekiem oraz wtedy, gdy pojawiają się dodatkowe czynniki ryzyka (np. urazy, długotrwały bezruch, hospitalizacja, zabiegi chirurgiczne kuracje hormonalne, ciąża). Stad tak ważne jest, aby to ryzyko wykryć za pomocą badań genetycznych, biochemicznych i minimalizować je przez działania profilaktyczne [1].

Kiedy powinno się wykonać badanie TROMBOFILIE-1?  [1-10]

Rodzinne występowanie zdarzeń zakrzepowo-zatorowych związane jest więc z trombofilią, która ma podłoże dziedziczne. Dziedzicznie uwarunkowana nadkrzepliwość znacząco zwiększa ryzyko zdarzeń Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej przez całe życie, stąd tak istotne wydaje się być wdrożenie programu profilaktycznego u pacjentów obciążonych dziedzicznie nadkrzepliwością [1].

 Opis analiz molekularnych wykonywanych u osób z rodzinnymi epizodami choroby zakrzepowej – panel TROMBOFILIE-1:

Diagnostyka mutacji Leiden czynnika V (mutacja V Leiden, mutacja genu  F5).

Znaczenie mutacji V-Leiden: mutacja punktowa genu F5 (c.1691G>A) warunkuje oporność na aktywowane białko C (pełniące funkcje antykoagulacyjną). Mutacja w genie czynnika V (homozygota) zwiększa aż 40x ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej. Heterozygota pod względem mutacji Leiden zwiększa to ryzyko 5-8x. Efektem na poziomie białka jest zamiana aminokwasu argininy na glutaminę w pozycji R506Q. Jest to najczęściej występująca mutacja u rasy białej. Czynnik V Leiden występuje w Polsce u 5% ludności [1-7].

Diagnostyka mutacji  czynnika II (mutacja genu protrombiny, mutacja genu F2).

Znaczenie mutacji w genie kodującym F2: mutacja c.20210G>A w genie F2, w regionie 3’ genu, który nie ulega transkrypcji. Zmiana ta prowadzi do wzmożonej syntezy protrombiny i wzrostu jej stężenia we krwi. Mutacja ta skutkuje więc zwiększeniem poziomu krzepliwości krwi, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem chorób o charakterze zakrzepowo-zatorowym (zakrzepica żylna, zakrzepica tętnicza, zawał serca, udar mózgu, poronienia samoistne). Mutacja w genie czynnika II (homozygota) zwiększa 2-3x ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej. Gen F2 zlokalizowany jest na krótszym ramieniu chromosomu 11 (11p11). Z rodzinnym występowaniem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych związana jest mutacja G20210A [1,8].

Ryzyko wystąpienia zakrzepicy u chorych noszących mutacje z panelu TROMBOFILIE-1  rośnie z wiekiem oraz wtedy, gdy pojawiają się dodatkowe czynniki ryzyka (np. urazy, długotrwały bezruch, hospitalizacja, zabiegi chirurgiczne, kuracje hormonalne, ciąża, intensywne ćwiczenia fizyczne). Nie wykryta predyspozycja do incydentów zakrzepowo-zatorowych i brak odpowiedniego postępowania profilaktycznego może skutkować zgonem pacjenta. Stad tak ważne jest, aby to ryzyko wykryć odpowiednio wcześnie za pomocą badań genetycznych i minimalizować je przez działania profilaktyczne [1-6].

Najczęstszą przyczyną wrodzonej nadkrzepliwości jest mutacja w obrębie genu kodującego czynnik Leiden – czynnik V krzepnięcia krwi. Mutacje ta wykrywa się u około 40% pacjentów z wywiadem rodzinnym obejmującym epizody zatorów płuc, zakrzepic, poronień samoistnych. Zmutowana forma czynnika V jest oporna na degradację z udziałem białka C [1].

Kolejną przyczyna dziedzicznie uwarunkowanej nadkrzepliwości może być mutacja genu protrombiny kodującego prokoagulacyjne białko (dotyczy ona kilkunastu procent pacjentów). Mutacja ta skutkuje zwiększonym stężeniem protrombiny w osoczu [1].

Literatura:

1. Choroby wewnętrzne 2011 – kompendium. Andrzej Szczeklik, Piotr Gajewski. Medycyna Praktyczna, 2011

2. Polskie wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Aktualizacja 2009. Autorzy: prof. dr hab. med. Krystyna Zawilska, prof. Roman Jaeschke MD MSc, prof. dr hab. med. Witold Tomkowski, prof. dr hab. med. Ewa Mayzner-Zawadzka, dr hab. med. Rafał Niżankowski, prof. dr hab. med. Anita Olejek, prof. dr hab. med. Tomasz Pasierski, prof. dr hab. med. Adam Torbicki, prof. dr hab. med. Anetta Undas, prof. dr hab. med. Arkadiusz Jawień, dr med. Piotr Gajewski, dr med. Jan Sznajd, dr med. Jan Brożek. Medycyna Praktyczna 2009/04.

3.  Mazzolai L, Duchosal MA. Hereditary thrombophilia and venous thromboembolism: critical evaluation of the clinical implications of screening. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007;34(4):483-8.

4.  Nizankowska-Mogilnicka E, Adamek L, Grzanka P, Domagala TB, Sanak M, Krzanowski M, Szczeklik A. Genetic polymorphisms associated with acute pulmonary embolism and deep venous thrombosis. Eur Respir J. 2003;21(1):25-30.

5. Varga EA. Genetics in the context of thrombophilia. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):2-5.

6. Łopaciuk S i wsp. Występowanie czynnika V Leiden wśród chorych na zakrzepicę żylną i kliniczna charakterystyka nosicieli tej mutacji. Acta Haematol. Pol. 1997;28 (suppl. 3):317.

7. Gutknecht P., Łuszczyńska-Nitka G, Siebert J. Żylna choroba zakrzepowo- -zatorowa w praktyce lekarza rodzinnego. Forum Medycyny Rodzinnej 2007, tom 1, nr 2, 115–123.

8. Bykowska i wsp. Występowanie mutacji G20210A genu protrombiny w Polsce. Pol Arch Med. Wewn. 2000;104:729.

[9] Łopaciuk S i wsp. Wrodzony niedobór antytrombiny III, białka C lub S jako czynnik ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. Pol Przegl Chir. 1993;65:890.

[10] Rajewski M, Skrzypczak J. Częstość występowania przeciwciał antyfosfolipidowych oraz polimorfizmu genów czynnika V (G 1691 A) i protrombiny (G20210A) u kobiet z nieprawidłowym przebiegiem ciąży. Pol Arch Med Wewn. 2006;115:417-25.